監修医師：
伊藤 規絵（医師）
目次 -INDEX-
先天性無痛無汗症の概要
先天性無痛無汗症（せんてんせいむつうむかんしょう）は、遺伝性感覚・自律神経ニューロパチー（hereditary sensory and autonomic neuropathy ；HSAN）の4型と5型に分類される遺伝性疾患です1)。
主な特徴は先天性の温痛覚消失・発汗機能障害・精神発達遅滞の3徴候で、常染色体潜在（劣性）遺伝形式をとります1)。
病態メカニズムでは、4型はNTRK1（Neuropathic Tyrosine Kinase Receptor Type 1）遺伝子変異による神経成長因子（Nerve Growth Factor ；NGF）シグナル伝達障害が原因で、末梢神経の無髄線維と小径有髄線維が欠損します。5型ではNGFやSCN9A（Sodium Channel, Voltage-gated, Alfa Subunit）遺伝子変異が関与し、発汗障害を伴わない点が特徴ですが、臨床的に4型とのオーバーラップが認められます。
臨床症状は乳児期の不明熱（体温調節障害）から始まり、歯牙萌出後の舌咬傷、反復する骨折・関節変形、皮膚損傷が典型的です3)。4型では中等度～重度の知的障害を合併する一方、5型では軽度または欠如しますが、近年この区別は流動的とされます2)。
診断は主要3徴候に加え、遺伝子解析（NTRK1/NGF/SCN9A変異）が決め手となります1)。外傷予防・体温調節支援・関節変形対策で、早期からの多職種連携が不可欠です。指定難病に認定され、重症例は医療費助成対象となります。
先天性無痛無汗症の原因
先天性無痛無汗症（Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis；CIPA）の主な原因は、NTRK1遺伝子の病的変異です。この遺伝子はNGFの高親和性受容体TrkAをコードしており、変異によってTrkAタンパク質の機能が障害されます4)。その結果、痛みや温度を感じる感覚神経、および発汗を制御する交感神経の発達が妨げられます。
CIPAは常染色体潜性（劣性）遺伝形式で遺伝します。両親がともにNTRK1遺伝子に変異を持つ場合、子どもが発症する確率は25％です1)。また、5型（HSAN-V）ではNGFB遺伝子やSCN9A遺伝子の変異も原因となり、4型（CIPA）とのオーバーラップも報告されています2)。この遺伝子異常により、末梢神経のAδ（デルタ）線維やC線維が選択的に欠損・減少し、温痛覚の消失や発汗障害が生じます。これが、けがや熱中症、自己損傷などの臨床症状につながります。
先天性無痛無汗症の前兆や初期症状について
前兆や初期症状は、主に乳児期から現れます。特に特徴的なのは、原因不明の発熱（不明熱）で、これは発汗機能の低下や消失による体温調節障害が原因です。新生児期や乳児期早期から夏場には体温が上昇しやすく、冬場には低体温がみられることもあります。また、発熱時にけいれんを伴う場合も多く、通常の熱性けいれんよりも早期（生後6ヶ月未満）に発症する例が多いようです3)。
6ヶ月を過ぎて歯が生え始めると、口腔内の咬傷（舌や唇を噛む）が目立つようになります。痛みを感じないため、乳幼児が自分の指や口腔内を噛んで傷つける自己損傷行動も早期から認められます。
また、発汗の低下や消失が見られ、皮膚は乾燥しやすく、皮膚潰瘍や感染症のリスクも高まります1)。その他、筋緊張の低下や睡眠障害が乳児期からみられることもあります3)。これらの初期症状により、CIPAは乳児期から発見されることが多い疾患です。
先天性無痛無汗症の病院探し
小児科や脳神経内科（または神経内科）の診療科がある病院やクリニックを受診していただきます。
先天性無痛無汗症の検査・診断
臨床症状の把握と各種検査を組み合わせて行われます。
診断基準は、主に以下の3つの主要徴候を確認することから始まります。
- 先天性の全身温痛覚消失または低下
- 先天性の全身発汗消失または低下
- 精神発達遅滞
これらのうち1と2を必須とし、さらに乳児期からの不明熱や口腔内咬傷、関節障害・骨折などの付随症状を評価します1)。
検査は、まず発汗機能を調べるミノール試験（ヨード澱粉反応）が用いられ、発汗の有無を視覚的に確認します。次にヒスタミン発赤試験で皮膚の反応性を調べ、CIPAでは発赤や腫脹が著しく低下または消失していることが特徴です3)。X線写真では、反復する骨折、関節変形、関節脱臼、骨髄炎、虚血性壊死、先端骨溶解（acro-osteolysis）の所見が認められることがあります。
組織学的検査として、皮膚の一部を採取（生検）する場合もあります（表皮におけるエクリン汗腺神経支配と小神経線維の欠損の確認）。また、腓腹神経生検（大径神経線維の数は正常だが、有髄小径線維と無髄小径線維の数は減少している）を行うこともあります。
末梢神経伝導速度検査や交感神経皮膚反応検査も行われ、感覚神経および自律神経機能の評価に役立ちます。骨レントゲン検査は反復する骨折や関節変形の評価に用いられます3)。
確定的な診断法は遺伝子検査で、NTRK1遺伝子の変異解析が中心です。加えてNGF遺伝子やSCN9A遺伝子の検査も行われ、これらの遺伝子変異の有無によってHSANの4型（CIPA）や5型の診断が確定されます5)。遺伝子検査は次世代シーケンサー（大量のDNA配列を同時解析する装置）などを用いて行われ、検体は主に血液から採取されます。
診断は、臨床所見と検査結果を総合的に評価し、遺伝子異常の確認をもって確定されます。日本では指定難病に認定されており、診断基準は厚生労働省のガイドラインに基づいて厳密に運用されています1)。
先天性無痛無汗症の治療
治療は、根本的な治療法が存在しないため、対症療法と生活管理が中心となります。
体温管理
発汗障害による体温調節不良があるため、室温や衣類で体温を調節します。高温時はクールベストや水浴、冷却シートの使用、水分補給などで熱中症を予防します。発熱時にはアセトアミノフェンやイブプロフェンなどの解熱剤も用いられます。
外傷・自己損傷の予防
痛みを感じないため外傷や自己損傷が多発します。舌や口唇の損傷には保護プレートを用い、歯の形状を調整することもあります1)。家庭や生活環境では、床にマットを敷く、家具の角にクッション材を付けるなどの安全対策が重要です。
骨・関節障害への対応
繰り返す骨折や関節変形に対しては、衝撃吸収性の高い足底板やハイカットシューズ、下肢装具の使用が検討されます。定期的な整形外科的評価と、適切な理学療法や運動制限も重要です6)。
皮膚・眼のケア
皮膚の乾燥や損傷を防ぐため、保湿剤を使用し、感染予防に努めます。目の乾燥には人工涙液やヒアルロン酸点眼薬などを用います。
知的発達・行動面の支援
発達遅滞や行動障害がある場合は、個別の教育プログラムやリハビリテーション、行動療法を取り入れます。
先天性無痛無汗症になりやすい人・予防の方法
CIPAは、NTRK1遺伝子の変異による常染色体潜性（劣性）遺伝疾患です。この遺伝形式のため、両親がともに原因遺伝子の変異を保有している場合、その子どもが発症する確率は25％とされています1)7)。特に血縁関係のある両親（血族結婚）から生まれる子どもで発症リスクが高くなる傾向があります1)。また、4型（CIPA）は日本やイスラエルで患者報告が多いことが知られています1)。
予防方法については、現時点で発症自体を防ぐ医学的手段はありません。ただし、家族歴や既知の保因者がいる場合、出生前診断や遺伝カウンセリングを利用することで、リスク評価や家族計画の参考にすることが可能です1)。一般的な生活習慣や環境要因で発症リスクが高まることはなく、特別な体質や予防法は確立されていません。
参考文献
