クリオピリン関連周期熱症候群

監修医師：
武井 智昭（高座渋谷つばさクリニック）

クリオピリン関連周期熱症候群の概要

クリオピリン関連周期熱症候群は「クリオピリン」というタンパク質を作るNLRP3遺伝子の異常によって引き起こされる自己炎症性疾患の総称です。
遺伝子異常により、クリオピリンの活動が乱れ、免疫系の調整が崩れることで、全身に繰り返し炎症が生じます。

日本では約100人の患者が確認されており、症状の重症度に応じて以下の3つの型に分類されます。

・家族性寒冷自己炎症性症候群（FCAS）
軽症型。寒冷刺激によって発作が誘発され、発熱、蕁麻疹、関節痛などが現れます。

・マックル・ウェルズ症候群（MWS）
中等症型。発熱、蕁麻疹、関節炎、難聴などが現れます。

・慢性乳児神経皮膚関節症候群（CINCA）/新生児期発症多臓器系炎症性疾患（NOMID）
重症型。持続的な炎症により、神経系、皮膚、関節など多臓器に障害が及び、重篤な合併症を引き起こすことがあります。

出典：難病情報センター「クリオピリン関連周期熱症候群（指定難病106）」

家族性寒冷蕁麻疹は、寒さによって誘発される発疹、関節痛、発熱が特徴で、多くの場合10歳までに発症します。

マックル・ウェルズ症候群は、1〜2日続く発疹や発熱が周期的に繰り返され、幼少期までに発症します。

CINCA症候群とNOMIDは最も重症で、発疹、中枢神経症状、関節症状の3つを主症状とし、生後すぐに発症して生涯続きます。

診断は、乳児期からの持続的な炎症所見や症状の確認、NLRP3遺伝子の検査などによっておこなわれます。
治療には、炎症を抑制するステロイド薬や、炎症性物質に対する抗体薬が用いられます。

軽症型と中等症型は適切な治療によって比較的良好な経過をたどりますが、重症型は寝たきりになるリスクが高く、生命予後も悪化しやすいです。
早期診断と適切な治療が、患者の生活の質向上と合併症の予防に重要です。

クリオピリン関連周期熱症候群の原因

クリオピリン関連周期熱症候群の主な原因は、NLRP3遺伝子の異常によるクリオピリンの活性化です。
クリオピリンが必要以上に活性化し「インターロイキン1β」という炎症性物質が過剰に産生され、全身の炎症反応が起こることで発症します。

家族性寒冷蕁麻疹とマックル・ウェルズ症候群は、両親のどちらかの遺伝子異常を受け継ぐ（常染色体優性遺伝形式）ことで発症する場合が多いです。
CINCA症候群とNOMIDは突然変異によって起こるケースが多いことがわかっています。

クリオピリン関連周期熱症候群の前兆や初期症状について

クリオピリン関連周期熱症候群の症状は、重症度によって異なります。

家族性寒冷蕁麻疹（軽症型）

家族性寒冷蕁麻疹では、寒冷刺激で発疹が現れるのが特徴です。
発疹は主に手足や胴体に現れ、通常24時間以内に軽快します。
関節痛と発熱が時間を空けて周期的に発生する症状も見られ、これらの症状は通常10歳までに発症します。
筋肉痛や頭痛、吐き気、悪寒、眠気、目の充血などの症状が伴うこともあります。

マックル・ウェルズ症候群（中等症型）

マックル・ウェルズ症候群では、発疹や発熱、関節痛が24〜48時間持続します。
これらの症状は寒冷刺激に関係なく周期的（間隔は数週間ほど）に繰り返され、通常、幼少期までに発症します。
そのほか、関節炎や感音性難聴（音や言葉が聞き取りにくくなる難聴）、腎アミロイドーシス（異常なタンパク質が臓器に沈着して機能障害を起こす病気）などの合併症が見られることがあります。
症状が進行すると、腎アミロイドーシスから腎不全に至るリスクが高まります。

CINCA症候群・NOMID（重症型）

CINCA症候群とNOMIDでは、発疹や中枢神経症状、関節症状が主な症状として生後すぐに見られます。
これらに関連する症状として、発熱やブドウ膜炎、感音性難聴、慢性髄膜炎、水頭症、全身性アミロイドーシスなどが見られます。
また成長障害や特徴的な顔貌、てんかん、関節の拘縮なども発症することがあります。
CINCA症候群とNOMIDの症状は、多くのケースで生涯にわたって見られます。

クリオピリン関連周期熱症候群の検査・診断

クリオピリン関連周期熱症候群の診断は、遺伝子検査と臨床所見の確認によっておこなわれます。

遺伝子検査によってNLRP3遺伝子に特異的な変異が認められれば、クリオピリン関連周期熱症候群の可能性が高くなります。
しかし、遺伝子の変異が確認されない場合でも、以下の2つの条件を満たせば診断が可能です。

1つ目は乳児期からの持続的な炎症所見の存在、2つ目は骨幹端（腕や太ももの骨の骨幹と骨端がつながる部分）の過形成、蕁麻疹のような皮疹、中枢神経症状（感音性難聴、うっ血乳頭、髄液細胞の増加のどれか一つ）のうち2項目を満たすことです。

そのほか、各症状を調べるために、血液検査や聴力検査、視覚検査、頭部や腎臓の画像検査などもおこないます。

クリオピリン関連周期熱症候群の治療

クリオピリン関連周期熱症候群の治療は薬物療法が中心です。
軽症の家族性寒冷蕁麻疹では、ステロイド薬などの内服によって炎症を抑えることがあります。

家族性寒冷蕁麻疹でも発作頻度が高い場合や、アミロイドーシスのリスクがある場合、マックル・ウェルズ症候群やCINCA症候群、NOMIDでは抗体薬の「カナキヌマブ」を定期的に皮下注射します。
カナキヌマブはインターロイキン1βの活性を抑制する効果があり、炎症を軽減します。
しかし、免疫抑制作用があるため、感染症のリスクが高まる可能性がある点に注意が必要です。

薬物療法に加えて、家族性寒冷蕁麻疹では夏場のエアコンを控えたり、冬場の防寒対策をしたりするなども重要な治療の一環となります。
これらの総合的なアプローチにより、症状の管理と生活の質の向上を目指します。

クリオピリン関連周期熱症候群になりやすい人・予防の方法

クリオピリン関連周期熱症候群のうち、家族性寒冷蕁麻疹とマックル・ウェルズ症候群は常染色体優性遺伝形式をとるため、両親のいずれかが発症者である場合、子どもが発症する確率は50%となります。
一方、CINCA症候群とNOMIDの多くは突然変異で起こることもあり、特定のリスク因子は知られていません。

現在のところ、クリオピリン関連周期熱症候群に対する確立された予防法はありません。
早期診断と適切な治療が重要となります。