血管芽腫

監修医師：
高宮 新之介（医師）

血管芽腫の概要

血管芽腫は、中枢神経系（脳や脊髄など）に生じる良性腫瘍の一つであり、主に小脳や脊髄内に発生するのが特徴です。
腫瘍実質には多数の毛細血管が形成され、腫瘍が多量の血流を伴う点が大きな特徴とされます。また、単発で生じる孤発性血管芽腫と、遺伝性疾患であるvonHippel-Lindau（VHL）病に関連して多発する場合に大別されます。

VHL病の患者さんでは、中枢神経系以外にも腎細胞がんや膵腫瘍、網膜血管腫などの腫瘍が若年時に発生しやすいことが知られており、血管芽腫も複数か所にわたる多発例を示すことが珍しくありません。

血管芽腫はWHO分類においてgradeI（良性腫瘍）に位置付けられますが、その発生部位が脳幹近傍や脊髄深部の場合には、治療や手術に高度な技術を要します。また、腫瘍が大きくなるか、あるいは周囲に嚢胞を伴う場合には、周囲の神経組織を圧迫してさまざまな神経学的症状が引き起こされます。

血管芽腫の原因

血管芽腫は、腫瘍細胞とされるstromalcell（間質細胞）と無数の毛細血管の増殖によって形成されます。形成機序のうち、多くが何らかの原因でVHL遺伝子機能が障害されることにより生じると考えられています。

1）孤発性（散発性）

単発の血管芽腫では、腫瘍が1つだけ発生し、原因として特別な遺伝的異常を持たない場合があります。ただし、遺伝子解析ではVHLの変異や発現低下が見つかる例も報告されており、その役割が大きいとされています。

2）VHL病

vonHippel-Lindau病は常染色体優性遺伝の疾患で、腎細胞がん、膵腫瘍、網膜血管腫、褐色細胞腫などの腫瘍が若年期に多発します。血管芽腫もこのVHL病に伴う中枢神経系病変の一つとしてしばしば認められ、多発・再発が起こりやすく、長期の経過観察と治療が必要となります。VHL蛋白がHIF（低酸素誘導因子）の分解を制御できなくなることで血管新生関連分子（VEGFなど）が過剰に産生され、血管を主とする腫瘍形成を促進するとされています。

血管芽腫の前兆や初期症状について

血管芽腫の初期は、腫瘍が小さい場合には無症状のことも少なくありません。腫瘍が大きくなり、あるいは嚢胞が形成されると周囲の神経組織への圧迫が生じて以下のような症状が現れます。

小脳での発生
頭痛、嘔吐、ふらつき、運動失調、めまいなどがみられ、腫瘍が第四脳室を圧迫し、脳脊髄液の流れを障害すると水頭症が生じることがあります。
脊髄での発生
背部痛、下肢のしびれ・感覚障害、運動麻痺など脊髄圧迫症状が表れます。

こうした症状が2週間以上持続したり、だんだん増悪している場合には、脳神経外科や神経内科での精密検査が望ましいです。

特に頭痛や嘔気、めまいなどが普段と違うレベルで続くときは脳腫瘍の可能性を考慮し、早めに神経内科、脳外科を受診することが大切です。

血管芽腫の検査・診断

血管芽腫の検査および診断は以下となります。

1）MRI検査

血管芽腫の診断では、MRIが有用な手段です。造影MRIで腫瘍実質部分が強く増強され、周囲に嚢胞を伴う例が多くみられます。T2WIで高信号の嚢胞が確認され、実質部はT1WIガドリニウム造影像で顕著な増強効果があります。また、腫瘍周囲にflowvoid（血流の速い血管に信号低下として現れる所見）がみられることがあります。

2）CT検査

MRIほど軟部組織のコントラストは得られませんが、腫瘍の増強効果を評価できます。腫瘍が石灰化を伴う例は少ないとされますが、CTで出血や骨の状態を把握する場合もあります。

3）脳血管撮影（DSA）

血管芽腫は多血性腫瘍で、DSAを行うと腫瘍濃染が強くみられ、feeder（流入血管）やdrainer（流出血管）が描出されることがあります。外科的摘出を検討する際には、腫瘍血管を塞栓して出血量を低減する処置が取られることもあります。

4）遺伝子検査

VHL病を疑う場合、VHL遺伝子解析が推奨されます。孤発性血管芽腫でもVHLの2アレル不活化が腫瘍形成に関与している例が多いとの報告もあり、散発性でも必ずしもVHLが無関係とは限りません。特に複数個の腫瘍や若年での発生ではVHL病を強く考慮します。

5）病理学的所見

摘出された腫瘍組織の病理検査では、毛細血管の増生と、泡沫状の細胞質をもつ間質細胞（stromalcell）の存在が確認されます。これらが血管芽腫の病理学的特徴であり、ほかの腫瘍（例：毛様細胞性星細胞腫など）との鑑別に役立ちます。

血管芽腫の治療

血管芽腫の治療方法は以下となります。

1）外科的摘出

血管芽腫はWHOgradeIの良性腫瘍であり、全摘出すれば再発リスクが低い場合が多いため、手術治療が最初の選択肢となります。ただし腫瘍が多血性のため、術中出血が多くなる可能性があり、事前の血管塞栓（腫瘍に栄養を供給する動脈をカテーテルで塞ぐ）が検討されることがあります。脳幹や脊髄深部など、リスクの高い部位の手術は神経機能を温存しつつ腫瘍を切除するために高度な技術が要求されます。

2）放射線治療

腫瘍サイズが小さい場合や複数病変があり手術が困難な場合、ガンマナイフなどの定位的放射線治療が行われることがあります。病変が小型であれば、高い局所制御率を得られることが報告されています。

3）分子標的治療（VHL病）

VHL病に伴う血管芽腫の場合、何度も手術や放射線治療を行う負担が大きいケースがあるため、新たな分子標的治療が注目されつつあります。具体的にはHIF2α阻害薬と呼ばれる薬剤が有望視されており、腫瘍の増殖や血管新生を制御する可能性が示唆されています。アメリカでは2021年にFDAがHIF2α阻害薬（belzutifan）をVHL病関連の血管芽腫などに適用承認し、国内でも将来的に利用が期待されます。

血管芽腫になりやすい人・予防の方法

孤発性血管芽腫において特定の明確なリスクファクターは定立されていません。ただし、VHL病に関しては遺伝性疾患であるため、家族歴がある場合は早期の遺伝子検査と定期的な全身検査を受けることが重要です。腫瘍が小さい段階で発見すれば手術リスクを低減できる場合もあります。

VHL病であれば腎臓・膵臓・眼科（網膜血管腫）など多面的な検査が必要となり、長期経過観察と専門医によるフォローアップが不可欠です。

孤発性血管芽腫については予防策が確立されているわけではありませんが、頭痛やふらつきなどの神経症状を軽視せず、早めの受診と画像検査によって早期発見が可能となります。